嘉靖七年，李开先赴“乡试”中了举人，第二年考中进士。开始在户部做官，任云南司主事。这时明朝北部的蒙古部族不断南下骚扰，北方人民深受其害。从嘉靖九年起，李开先先后两次奉命运送军饷去宁夏边防。到前线后，他才发现边患严重，是因为边帅苟且偷安，防御废弛，军政腐败。可他们却谎报军情，掩耳盗铃。李开先对此忧心于怀，他曾希望能澄清吏治，强国利民，但小小主事的意见并没有引起重视。

　　嘉靖十三年，李开先被调到徐州管理广运仓。明朝制度规定，仓务管理，除朝廷命官外，需同时派宦官监督。李开先到职后，看到粮政同样弊端百出，不仅部门小负责人串通盗窃，宦官们也都贪污，运粮的军民深受其害。他决心革除积弊，厉行整顿。当时是宦官横行天下的时代，整顿必先损害宦官们的利益。所以，工作一开始，就处处受到抵制和破坏，使整顿无法进行下去。李开先的抱负虽难以实现，但他忧国爱民的精神却受到朝野的钦佩。

　　李开先在官场上正直务实，在民间大度融融，文采飞扬。一日，一读书人在朝阳洞内读书，听见脚步声，知是李开先至此。便对洞口吟道：“人对青山山对人，不知谁是主和宾?！崩羁忍秸馊艘鞒鲆坏榔呔那傲骄?，知是意在为难他。正在这时，一牧羊姑娘吹起了牧笛，李开先立即接吟道：“猛然谷里一声笛，唤出梅花陇外春?！币靼?，二人哈哈大笑起来。

　　自幼聪慧，琴棋书画无所不通，尤醉心于金元散曲及杂剧。嘉靖七年（1528年）中举，次年中进士。在户部云南司任主事，先后两次奉命运军饷去宁夏边防。曾针对边患严重、防务废弛的情况，上奏朝廷，提出澄清吏治、富国强兵，扫除边患的主张，但未引起朝廷的重视。嘉靖十三年，调任徐州监管粮仓。在任上大力整顿粮政，由于触犯宦官的利益，整顿受到抵制和破坏，最后以失败而千终。不久，调入吏部。先后任考功司主事、司勋司员外郎、文选司郎中等职，官至太常寺少卿。在世宗嘉靖二十年辛丑(1541)四月皇家的宗庙发生了火灾。他作为太常寺少卿，因责被宰辅夏言劾，此年，即嘉靖二十二年癸卯(1543)，他被正式免官，回到山东章丘原籍闲居。李开先回乡后，在章丘绿原山与同乡好友结成“词社”，又组织成立“富文堂词会”。嘉靖三十五年（1556年），其《闲居集》问世，收录诗词四卷、文章八卷。他还非常推崇民歌，认为“真诗只在民间”， 先后编刻《烟霞小稿》、《傍妆台小令》等民歌集。

　　嘉靖八年(1529)中进士，在户部任事。曾运饷金至宁夏，目睹边防荒弛，外患严重，深有感触。归途经陕西关中，登门拜访当时削职家居的文学家康海和王九思，为他们所赏识，自此缔交。自嘉靖十一至二十一年(1532～1542)，历任吏部考功司主事、稽勋司员外、文选司郎中、太常寺少卿，并曾提督四夷馆。此一时期他和王慎中、唐顺之、陈束、赵时春、熊过、任瀚、吕高等人诗文唱和，人称”嘉靖八子”，他们反对“文必秦汉，诗必盛唐”的文风，主张学习韩愈、柳宗元、欧阳修和曾巩，强调作品的思想内容，要求文字平易朴实。他因抨击当时执的夏言和严嵩，揭露当时政治的腐败，嘉靖二十一年(1542)被削职，回到章丘故居。在家修建亭园，结词社,征歌度曲，搜集戏曲及民间文学作品。他利用当时民间小曲的形式，写成《中麓小令》100首，流传很广，王九思曾和了100首，合刻为《傍妆台百曲》。嘉靖二十六年写成传奇戏曲《宝剑记》。晚年他用金、 元院本形式写成《园林午梦》、《打哑禅》等6种，总名《一笑散》。还用民间流行的《山坡羊》小曲形式写成《市井艳词》一书。他是当时著名的藏书家，尤以戏曲为多，有"词山曲海"之称，曾和他的弟子一起删定元人杂剧16种。